Resident Evil 6 presenta tre distinte storie intrecciate tra loro, ognuna con una coppia di protagonisti da utilizzare nel single player o in co-operativa, sia offline che online. 

Leon S. Kennedy è accoppiato con il misterioso agente governativo Helena Harper, mentre Chris Redfield collabora con il membro dei BSAA Piers Nivans. Infine, il mercenario e figlio del famigerato Albert Wesker, Jake Muller, è affiancato da Sherry Birkin. 

Tutti e sei devono affrontare nuovi orrori mentre combattono contro il virus-C per la sopravvivenza globale. Unendo l’azione e fasi survival horror, Resident Evil 6 promette di essere l’esperienza horror più drammatica del 2012.