Resident Evil 0 conduce Rebecca Chambers, recluta del Team STARS Bravo, a Raccoon City, dove dovrà indagare su una serie di macabri omicidi. Rebecca si imbatte immediatamente in un camion da trasporto militare pieno di cadaveri, e così inizia il suo viaggio del terrore. Rebecca incontra Billy Coen, ex marine condannato con prove circostanziali per l’omicidio di 23 persone. I giocatori otterranno il controllo di entrambi i personaggi simultaneamente grazie al sistema Partner Zapping, e dovranno combattere per fuggire da Raccoon City